肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的全新治疗模式。主要包括大家熟悉的免疫治疗,也包括基因治疗、分子靶向治疗、生物反应调节剂、肿瘤疫苗、细胞治疗和细胞因子治疗等治疗技术和方法。生物治疗可通过提高机体免疫功能,增强人体对癌症的防御能力。即通过诱导机体主动免疫或过继性免疫法来重新调整被破坏的机体与癌之间的平衡,使癌症患者的免疫功能得到恢复,延长患者生存期;也可以通过基因干预、分子靶向放射免疫、生长刺激等多种生物调节机制来调整多种生物反应和生物信息传导,达到控制肿瘤生长的目的。
伴随现代分子生物学、分子免疫学、肿瘤免疫学、生物工程学和信息科学的飞速发展,肿瘤的生物治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大治疗模式,在肿瘤综合治疗中发挥着愈来愈重要的作用。随着人们对肿瘤发生、发展和转归的分子机制的进一步认识,我们已能够通过从体外补充、诱导或活化体内固有的生物反应调节系统,包括具有细胞毒性的免疫效应细胞(如LAK、CIK、CTL、TIL等)和具有各种生物活性的细胞因子(如IFN、IL-2、IL-3、IL-11、IL-12、TNF、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等),以调整各种生物反应;或通过基因转导、置换、增补等基因治疗的思路,或设计针对CD分子,基因靶位或抗原靶位的抗癌抗体疗法和放射免疫导向("生物导弹")治疗的方法,取得根治或姑息的效果,甚至出现放化疗无法实现的"人瘤共存"疗效。
什么是免疫治疗?它与生物治疗有何区别?
免疫治疗一般是指以激发和增强宿主的免疫功能为手段,以达到控制和杀灭肿瘤细胞的治疗方法。免疫治疗的种类较多,但是大体的分类上主要包括细胞免疫治疗和体液免疫治疗两种。免疫治疗属于生物治疗的一个方面,生物治疗除了包括免疫治疗外,还包括基因治疗、靶向治疗等其他疗法。
机体免疫功能对癌症有何影响?
50年代初,化学致癌剂在近交系小鼠诱发肿瘤模型上,证明了肿瘤有特异性抗原,从而开始了肿瘤免疫的新纪元。免疫系统能影响肿瘤的发生、发展和转归,患有肿瘤的机体大部分有免疫功能的异常,如果能设法调节肿瘤患者的免疫功能,必然有利于对肿瘤的控制,为肿瘤的免疫治疗作出贡献。原发和继发免疫缺陷者容易发生肿瘤,且肿瘤多在淋巴组织。继发性免疫缺陷可见于医源性免疫缺陷,如长期应用免疫抑制剂的器官移植者易发生肿瘤,大量化疗、放疗引起的免疫抑制可能在原有肿瘤被有效治疗的同时产生另一种肿瘤。这可能由于长期或大量使用免疫抑制药物后,损害淋巴网状系统的免疫监视功能,降低了机体对肿瘤细胞或突变细胞的监视作用所致。
总之,肿瘤的发生、发展和治疗,均与免疫抑制和免疫缺陷有关。应该讲,使用免疫治疗时必须慎重,在设计主动或被动免疫治疗计划方案时,要警惕由此造成的免疫抑制或免疫缺陷又导致新肿瘤的发生。
目前比较成熟、有肯定疗效的生物治疗手段有哪些?
(1) LAK/CIK/CTL辅以IL-2/IL-12/IFN-γ用于治疗恶性黑色素瘤和肾癌,显效率20~30%,用于治疗恶性胸腹水显效率80~95%,对何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤和白血病也有肯定疗效。
(2) 基因转导修饰的树突状细胞用于恶性黑色素瘤、肝癌、宫颈癌、鼻咽癌和前列腺癌等的治疗,显效率可达20~45%。
(3) 分子靶向治疗:生长因子受体拮抗剂、抗肿瘤新生血管形成因子、抗肿瘤抗原(或癌基因)抗体和酪氨酸激酶抑制剂等分子靶向治疗药物已有多个被美国FDA批准上市,其中格列卫(Glivec,STI571)对慢性粒细胞性白血病有效率高达90%以上,对胃肠恶性基质细胞瘤(GIST)有效率高达80%,对脑胶质瘤、肺癌、前列腺癌等肿瘤也有较好的疗效。
美罗华对B细胞淋巴瘤单药显效率达50%,与化疗(CHOP)联用可达95~100%。
赫赛汀(Herceptin)用于治疗HER2/neu阳性的晚期乳腺癌,单药显效率16%,与泰素(化疗药)联用可达25~40%。Iressa(ZD1839)对肺癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤有效。
(4) 放射免疫治疗:以抗肿瘤相关抗原抗体为载体,与放射性核素、生物毒素或化疗药交联形成"载体-弹头"复合物,对肿瘤病灶直接注射或全身治疗,疗效显著。其中以放射性核素效果最为肯定。该疗法可用于淋巴瘤、食道癌、胃癌、大肠癌和肝癌等多种晚期血液肿瘤和实体瘤。FDA已经批准上市用于治疗低度恶性的非何杰金淋巴瘤的Zevalin是用鼠源性IgG1单克隆抗CD20抗体标记111In用来作剂量测定,与90Y结合形成用于治疗。Bexxar (131I标记的 tositumomab)为单纯鼠源性抗B1抗体,标记131I用于淋巴瘤的治疗,已被FDA批准进入临床。
(5) 应用多种细胞因子如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TFN-α、IL-2、IL-12等对多种肿瘤有肯定疗效,如IFN-α用于治疗白血病和肾癌,IFN-α/IL-2用于治疗宫颈癌和淋巴转移瘤等。
(6) 应用多种免疫效应细胞、细胞因子和多种生物反应调节剂(如香菇多糖、胸腺肽、左旋咪唑等)用于肿瘤微小病变期的治疗是预防复发转移的常用方法。
(7) 应用造血干细胞移植或定向分化扩增技术并辅以造血刺激因子(如GM-CSF、G-CSF、IL-3、EPO等)用于大剂量放化疗的造血支持或常规放化疗的辅助治疗,在血液病和化疗敏感的实体瘤的治疗上已取得显著疗效。
(8) 应用基因转导技术,提高造血干细胞对化疗药物的耐受性,
日达仙,增强肿瘤细胞的化疗敏感性(即抑制耐药基因表达)和免疫原性(新型肿瘤疫苗)等方法,也进入临床试验并取得较好效果。
(9) 诱导细胞分化及凋亡。这方面研究最多的是维甲酸家族,通过与胞浆内的特异性维甲酸受体(RR)相互作用来调节细胞生长、分化和程序性凋亡。一旦维甲酸与相应的受体结合成复合物后,引起受体构型的改变而连接到细胞共有的10万种基因中某种特定靶基因的相关部位,通过调节转录即mRNA的产生而影响基因的表达。目前在进行包括非小细胞肺癌在内的多种临床试验,并在头颈部肿瘤、涎腺癌和皮肤T细胞淋巴瘤中看到较好的疗效。
什么是生物化疗?临床上常用的治疗模式有哪些?
将生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的全新综合治疗模式称为生物化疗。常用的模式有:(1)生物治疗/化疗的同时疗法,如赫赛汀(Herceptin)与紫杉醇(paclitaxel)联合治疗Her-2高表达(++~+++)的乳腺癌,以及美罗华(Rituximab)与CHOP方案联合治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤等。(2)生物治疗/化疗的序贯疗法:先用化疗控制全身转移及使肿瘤负荷减少后,再用生物治疗作后续治疗或巩固性治疗。如晚期肺癌经过规范的化疗、放疗,取得较好疗效后,再以CIK/IL-2进行巩固性治疗。(3)化疗失败后的补救性单药治疗:对于化疗失败或化疗后复发的晚期肿瘤病人,此时病人往往体质已很差,广泛转移也造成许多内脏功能的损害,这时生物治疗起到补救性治疗的作用。
什么是过继性免疫治疗?常见有哪些内容?
过继性免疫疗法,又称被动免疫疗法。是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者,或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后,再转输入患者体内,使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。常见的有CTL(细胞毒性T淋巴细胞)、CIK(细胞因子诱导的杀伤细胞)、NK(自然杀伤细胞)、巨噬细胞、LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞)和TIL(肿瘤浸润性淋巴细胞)等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。
什么是主动免疫疗法?临床上常用的有哪几种?
肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗,刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。常见的有:活瘤苗、减毒或灭活的瘤苗、异构的瘤苗、基因修饰的瘤苗、树突状细胞瘤苗(即DC瘤苗)、抗独特型抗体。
什么是基因治疗?
基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。
什么叫免疫效应细胞?临床上有哪些种类?如何制备和使用?
所谓免疫效应细胞,从学术角度上讲那些参与免疫效应发挥的细胞均可称作免疫效应细胞。这是一个非常广的概念,它包括了机体免疫系统的T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等,甚至造血干细胞、胚胎干细胞等也可以包括在内。但是,从临床角度来看,特别是在肿瘤治疗领域中,效应细胞一般是指能够实现对肿瘤有效杀伤的细胞,通常按照制备方法和杀伤效应特征来分类,因为这些具有不同效应的细胞其来源有可能是相同的。目前,在临床上应用比较成熟的有LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)、TIL细胞(肿瘤浸润淋巴细胞)、CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞)、CD3AK细胞(CD3单抗诱导的杀伤细胞)、CTL细胞(细胞毒性T淋巴细胞)等等。当然,不同的细胞效应不同,适用的病种不同,其制备方法也不相同。最一般来讲,都是先采集患者的外周静脉血,通过离心方法获得一些所谓的前体细胞,然后进行体外培养。这个体外培养的阶段很重要,培养的目的细胞不同,培养的方法也不同,培养条件要求一般比较高,不是一般的医疗机构可以具备,因此这也是目前国内没有广泛开展的原因。体外培养到一定时间后,再回输至患者的体内,从而达到治疗的目的。